Se sabe que una gran variedad de trastornos neurodegenerativos se caracteriza por la aparición en cerebro de inclusiones que contienen agregados o depósitos insolubles de proteínas. En particular, en las sinucleinopatías se observa un mal plegamiento y acumulación patológica y progresiva de la proteína α-sinucleína (αS). Estas patologías comprenden a la enfermedad de Parkinson y otros parkinsonismos atípicos tales como la atrofia múltiple sistémica (AMS) y la demencia con cuerpos de Lewy (DCL). En el caso de la EP, la acumulación de αS se observa principalmente en los cuerpos de neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra y otras regiones del cerebro, en forma de depósitos proteináceos (fibras amiloides) que forman parte de inclusiones denominadas cuerpos de Lewy. Estos depósitos son los que se identifican en el análisis post-mortem del tejido cerebral y permiten realizar diagnósticos definitivos basados en hallazgos neuropatológicos y moleculares específicos. Por el contrario, el diagnóstico temprano y la discriminación entre EP y parkinsonismos atípicos se complica en virtud de la variabilidad y superposición de sus manifestaciones clínicas. En este sentido, una conclusión importante que surge de trabajos de investigación traslacional de los que formó parte el MPLbioR es que las propiedades conformacionales de los agregados de αS proveniente de tejido cerebral difieren completamente de las descriptas para los agregados generados in vitro en el laboratorio a partir de la producción recombinante de la proteína. Esto último demuestra claramente la necesidad de encarar estudios donde confluyan los aportes de la investigación básica y la investigación clínica, y que impliquen necesariamente que el objeto de análisis provenga de material biológico obtenido de pacientes. En esta dirección estamos trabajando en nuestro laboratorio, en articulación con centros de salud nacionales e internacionales.

Afortunadamente, con el advenimiento del método conocido como PMCA (Protein Misfolding Cyclic Amplification) fue posible amplificar agregados amiloides de proteínas de tejido cerebral de pacientes con patologías neurodegenerativas y caracterizarlos por diversas técnicas experimentales. El principio de estas técnicas se basa en la capacidad que tiene una proteína amiloide en estado agregado de inducir y acelerar la formación de dicho estado en monómeros de proteína amiloide preparada en forma recombinante. La agregación es propiciada mediante sonicación en condiciones extremas. Esta acción produce la fragmentación de la matriz fibrilar amiloide preformada dando lugar a la generación de múltiples núcleos amiloides primarios (moldes) que favorecen la incorporación de monómeros de proteína recombinante. Este proceso se repite de forma cíclica hasta lograr la amplificación de los agregados presentes inicialmente en el material biologico de partida.

Strohäker T, Jung BC, Liou SH, Fernandez CO, Riedel D, Becker S, Halliday GM, Bennati M, Kim WS, Lee SJ, Zweckstetter M. Structural heterogeneity of α-synuclein fibrils amplified from patient brain extracts. (2019) Nat Commun 10:5535. doi: 10.1038/s41467-019-13564-w.

Markus Zweckstetter

German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE), Göttingen, Germany

Department for NMR-based Structural Biology, Max Planck Institute for Biophysical Chemistry, Göttingen, Germany.

Department of Neurology, University Medical Center Göttingen, University of Göttingen, Göttingen, Germany