Los objetivos de nuestros trabajos en este área se focalizan en extender y validar los hallazgos derivados de estudios de biofísica molecular y biología estructural de nuestro laboratorio en entornos más fisiológicos, representados a partir de modelos celulares y animales de la enfermedad de Parkinson.

A partir de la utilización de líneas celulares humanas tales como H4 y SH-SY5Y, y de cultivos de neuronas primarias abordamos el estudio de la agregación de la proteína α-sinucleina en un contexto de formación de inclusiones intracelulares y toxicidad celular, así como en un marco que contempla la traslocación y capacidad infectiva de los agregados moleculares formados por dicha proteína y distintas especies mutantes.

Un escalón más arriba, sobre la base de la implementación de los distintos modelos animales que se pueden utilizar para investigar la patogénesis de este trastorno neurodegenerativo, en nuestro laboratorio utilizamos Caenorhabditis elegans (nematodo) como modelo animal transgénico para estudiar y comprender el complejo mecanismo de las sinucleopatías en un contexto que evalúa la neurodegeneración y toxicidad derivada de la formación de agregados moleculares de la proteína α- sinucleina y diversas especies mutantes asociadas con la aparición temprana de la patología.

En el contexto del diseño de compuestos con propiedades anti-amiloides, este modelo animal configura además el epicentro de ensayos de screenings farmacológicos, que se constituyen como el eslabón necesario para vincular los estudios de screening virtual (in silico) e in vitro que se realizan de nuestro laboratorio con estudios pre-clínicos sobre modelos animales que ofrecen mayor complejidad.

Masaracchia C, Hnida M, Gerhardt E, Lopes da Fonseca T, Villar-Pique A, Branco T, Stahlberg MA, Dean C, Fernández CO, Milosevic I, Outeiro TF. Membrane binding, internalization, and sorting of alpha-synuclein in the cell. (2018) Acta Neuropathol Commun 6:79. doi: 10.1186/s40478-018-0578-1.

González N, Gentile I, Garro HA, Delgado-Ocaña S, Ramunno CF, Buratti FA, Griesinger C, Fernández CO. Metal coordination and peripheral substitution modulate the activity of cyclic tetrapyrroles on αS aggregation: a structural and cell-based study (2019) J Biol Inorg Chem 24:1269-1278. doi: 10.1007/s00775-019-01711-z.

Masaracchia C, König A, Valiente-Gabioud AA, Peralta P, Favretto F, Strohäker T, Lázaro DF, Zweckstetter M, Fernandez CO, Outeiro TF. Molecular characterization of an aggregation-prone variant of alpha-synuclein used to model synucleinopathies (2020) Biochim Biophys Acta Proteins Proteom 1868:140298. doi: 10.1016/j.bbapap.2019.140298.

Cukierman DS, Lázaro DF, Sacco P, Ferreira PR, Diniz R, Fernández CO, Outeiro TF, Rey NA.X1INH, an improved next-generation affinity-optimized hydrazonic ligand, attenuates abnormal copper(I)/copper(II)-α-Syn interactions and affects protein aggregation in a cellular model of synucleinopathy. (2020) DaltonTrans doi: 10.1039/d0dt01138j.

Tiago Outeiro

Department of Experimental Neurodegeneration, Center for Nanoscale Microscopy and Molecular Physiology of the Brain, Center for Biostructural Imaging of Neurodegeneration, University Medical Center Göttingen, Göttingen, Germany

Max Planck Institute for Experimental Medicine, Göttingen, Germany

Institute of Neuroscience, Medical School, Newcastle University, Framlington Place, United Kingdom

Gerhard Braus

Department of Molecular Microbiology and Genetics, Institute for Microbiology and Genetics, Georg August University Göttingen, Göttingen, Germany